Multiple sclerosis (MS) is a major autoimmune disorder of the central nervous system (CNS) in which inflammation, demyelination, axonal loss, and destructive structural and neuronal atrophy occur in every form of the condition and at any phase of the process. MS develops in a genetically susceptible individual exposed to a triggering environmental factor, probably a microbial agent. The individual born with a genetic predisposition inherits a set of susceptibility genes located in many regions of diverse chromosomes (1p, 5p13, 6p21-23, 10), the most common being alleles of the haplotype HLA-DR2 (DR15), which is quite prevalent among people of Northern European ancestry, including North Americans, most Europeans, and a small part of Latin Americans.

Genes recently recognized within single nucleotide polymorphisms (SNP), i.e., IL2RA, IL7RA, and EV15, contribute to the non-HLA genetic risk. Heterogeneity is noted in Japanese HLA-DR2-positive individuals with MS resembling Western types whereas HLA-DR2-negative cohorts have a severe opticospinal variety.

Protective genes such HLA-DRB1*11 appear to confer resistance to MS in Maltese populations. Other protectors are CD58, DBC1, and HLA-B*4402. Many racial groups are apparently more resistant to MS, particularly Asians and Amerindians, but groups resulting from intermixing with Europeans, i.e., Latin American Mestizos and African-Americans, acquire an increasing risk.

Ineludible epigenetic and environmental factors act together with the genetic component to condition development of the disease. Ancestral and more recent human migrations account for the current geographic distribution of MS and the diversity of its forms.

The natural history of MS is as varied as its phenotypes. There may be a single initial event, the clinically isolated syndrome (CIS), or a course of relapses or progression. The ability to identify genetically predisposed individuals will no doubt lead to changes in therapy outcomes, prognosis, and in the natural history of the disease.

In the central nervous system, myelin is formed by processes of oligodendrocytes, which wrap around the axons and insulate them, forming myelin sheaths and allowing saltatory conduction. This form of conduction allows a fast propagation of action potentials along the axons. Myelin is therefore important for normal functioning of the CNS. ‘Demyelination’ refers to the loss of myelin with a relative preservation of axons. The basic histopathological evaluation of demyelinating lesions therefore requires at least two stainings: one for myelin and one for axons. If the loss of myelin is greater than that of axons, it can be described as demyelination. A myelin staining technique in widespread use is Luxol fast blue (LFB), which is also sometimes called ‘Klüver-Barrera’, which leads to a blue staining of myelin. A typical axonal staining is Bielschowsky silver impregnation, which leads to a black staining of axons and dendrites, i.e., nerve cell processes.

Axons are also usually lost to a certain extent in demyelinating lesions, but in a primary demyelinating lesion, myelin loss in an active lesion exceeds the axonal loss, and is often complete in the presence of a relatively well-preserved axonal meshwork in the tissue, especially in multiple sclerosis, the most common inflammatory demyelinating disease (IDD). If axons are also profoundly lost, the lesion might be necrotic rather than merely demyelinating. Necrosis typically also leads to a loss of other brain tissue constituents, such as astrocytes and microglia, while there is usually a profound macrophage resorption of the tissue. Although most lesions in the context of IDDs do not lead to brain parenchymal necrosis, some IDDs such as MOGAD or NMO (see below) may lead to severely destructive lesions and even necrosis (Misu et al, 2013; Hoftberger et al, 2020). A prototypic CNS condition which leads to necrosis formation is ischemic stroke.

As the name implies, demyelination in IDDs occurs in a context of inflammation. Traditionally, and particularly in daily neuropathological practice, ‘brain inflammation’ refers to a pathological state of the brain in which elevated lymphocyte numbers are present in the perivascular spaces and/or the brain parenchyma itself. However, the inflammation may in fact consist of cellular and humoral factors, and the various IDDs show profoundly different involvement of cellular and humoral inflammatory factors. Nevertheless, elevated numbers of lymphocytes (CD3+ T cells, CD20+ B cells) are practically always found in inflammatory demyelinating lesions. Conversely, granulocytes (neutrophilic or eosinophilic) are found in only a subset of IDDs (particularly active NMO lesions) (Misu et al, 2013), and are usually completely absent in cases such as lesions of multiple sclerosis (MS) (Lassmann et al, 2007). Humoral factors such as antibodies and factors in the complement system might also be present in IDDs, but consideration must always be given as to whether these have a truly pathogenic role, such as the AQP4 antibodies and the complement system in NMO (Misu et al, 2007; Bradl et al, 2009), or whether they merely reflect epiphenomena without any significant pathogenicity, like some antibodies with various newly described targets in MS (Vietzen et al, 2023). Since inflammation as a whole plays a crucial pathogenic role in IDDs, it typically responds well to anti-inflammatory treatments. The different inflammatory reactions in the various IDDs are also reflected – and in part confirmed - by their different response to those treatments.

IDDs encompass diseases such as multiple sclerosis (MS), Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein antibody associated disease (MOGAD), and Neuromyelitis optica (NMO), which will be introduced here, focusing on the neuropathology of these diseases, i.e., their appearances in histopathology and the pathogenic implications arising from those appearances.

Apreciados estudiantes:

Bienvenidos al Master en Neuroinmunología.

En este capítulo vamos a revisar el tratamiento de la esclerosis múltiple en sus diferentes facetas.
En primer lugar revisaremos y estableceremos las recomendaciones para el tratamiento del brote agudo de la enfermedad.
Posteriormente, nos centraremos en el tratamiento de fondo de la enfermedad. Este apartado estará dividido en el tratamiento de las formas remitentes/recurrentes de la esclerosis múltiple y las formas secundariamente progresivas. En ambos casos, mediante la evidencia que se desprende de los diferentes ensayos clínicos realizados, estableceremos las recomendaciones para el tratamiento de la enfermedad. Asimismo, discutiremos aspectos de práctica clínica como la optimización del tratamiento, según la definición de respuesta terapéutica, o el impacto de los anticuerpos neutralizantes. También, mencionaremos los nuevos fármacos en proceso de experimentación, aunque por problemas de espacio, de forma somera.
Finalmente, también revisaremos, de modo exhaustivo, un aspecto muy importante en el manejo de la de la esclerosis múltiple como es el tratamiento sintomático. Discutiremos ampliamente los tratamientos idóneos para los síntomas más frecuentes de la enfermedad, aunque la evidencia en algunos de ellos es escasa.

Dr. Joaquín Castilló
Dr. Jordi Río

Unidad de Neuroinmunología Clínica
Centre d'Esclerosi Múltiple de Catalunya
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Barcelona, Spain

Carta de bienvenida

 

Apreciados compañeros,

 

Nos llena de ilusión daros la bienvenida a esta ya quinta asignatura de la decimoséptima edición de nuestro Máster Online en Neuroinmunología. Desde nuestra faceta de coordinadores científicos, es un placer comprobar cómo la participación en los diferentes debates está siendo alta (a fecha de 27 de mayo de 2024 se contabilizaban 764 mensajes en el foro de debate), y, desde nuestra faceta de profesores, esperamos que siga así en el que empieza hoy mismo. Esta asignatura sirve para cerrar el módulo dedicado a la esclerosis múltiple. En ella nos superpondremos, y tendremos la ocasión de profundizar, desde otras perspectivas, en algunos aspectos de debate ya planteados en anteriores asignaturas, donde se han manejado conocimientos y experiencias relativos al tratamiento de la esclerosis múltiple. Como veréis, esta parte del módulo no cuenta con materiales y, por ello, queremos que se centre fundamentalmente en el debate y sirva para comentar temas abiertos, de interés reciente o que no hayan sido cubiertos hasta ahora. Así pues, durante esta asignatura vamos a abrir doce líneas de debate sobre temas específicos; encontraréis artículos y otro material relacionado para apoyar el debate y por supuesto que contamos con vuestras aportaciones para enriquecerlo; eso sí, en las líneas de debate abiertas os solicitamos que os restrinjáis al tema debatido. Por supuesto que contamos, como hemos dicho más arriba, con vuestra ayuda para introducir otras líneas de debate para tratar todos aquellos aspectos de futuro que consideréis apropiados, aunque os agradeceríamos que no duplicarais dichas líneas, para favorecer una mayor cohesión de dicho debate.

Es importante tener en cuenta que algunos de los que podríamos considerar grandes avances producidos en los últimos años y que han modelado nuestro conocimiento y nuestra práctica clínica se han dado a conocer en revistas de poco impacto, han pasado casi desapercibidos en el momento de su publicación, y sólo pasados unos años se ha evidenciado su verdadera dimensión. En nuestro centro tenemos el claro ejemplo del artículo publicado en el American Journal of Neuroradiology en el año 2000 sobre la comparación de criterios diagnósticos (Tintoré M, Rovira A, Martínez MJ, Rio J, Díaz-Villoslada P, Brieva L, Borrás C, Grivé E, Capellades J, Montalban X. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2000; 21:702-6), ya que fue su aceptación por el comité encargado de elaborar los criterios de McDonald lo que le valió el impacto que ha tenido posteriormente. Por ello nos va a ser difícil, aunque lo vamos a intentar, que no nos pasen desapercibidas algunas piezas de información que se han publicado recientemente y que van a conformar nuestra práctica clínica y conocimientos futuros. Es más, en un campo tan activo como, por ejemplo, lo es la investigación en nuevas alternativas terapéuticas en esclerosis múltiple, queremos mantener un debate activo, y es más que probable que durante el tiempo asignado a nuestro tema aparezcan novedades en los temas que estaremos discutiendo, bien a través de la publicación de los resultados de ensayos clínicos, bien a través de la publicación de notas de prensa con resultados preliminares. De hecho, gran parte de la información que discutiremos durante estas semanas proviene de material todavía con insuficiente seguimiento, por lo que todavía requiere una cierta validación y, por supuesto, un tiempo de reflexión.

 

Un cordial saludo,

Jaume Sastre-Garriga y Xavier Montalban